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聚维酮(PVP)在药用辅料方面的应用

发表时间:2019-03-12 00:00

作为药用辅料,PVP的功能主要是作为片剂、颗粒剂的粘结剂、注射剂的助溶剂、稳定剂、液体制剂的分散剂、包衣成膜剂及色素分散剂、难溶药物的共沉淀剂及眼药的延效剂、润滑剂等。现择其要者分别介绍如下:    

l、粘结剂:

药物片剂应有一定的机械强度以使其在经受生产、运输、分装、销售过程中不可避免的碰击、磨擦时不致破碎保持良好的物理性质;同时,在服用时有令人满意的性能特点能迅速在消化道中崩解,释出药物。解决这一问题的关键是要选择理想的粘结剂。无论是湿法制粒,还是干法制粒或直接压片工艺制备粘结能力强,与人体相容性好,溶解能力强的PVP完全满足以上要求,目前已为各种药物片剂所广泛采用。

对于吸湿性大的药物可将PVP可与其它粉末干混,然后在造粒时用适当的溶剂湿润。采用PVP有助于制得可自由流动的可压缩颗粒,最终生产出溶解能力强的坚硬的药片。PVPK30在片剂中的用量一般为2~5%,使用浓度一般为O.5~5%。PVPK90的粘结能力强,用量小,约为1-3%。PVP的高溶解性及可调节的粘度减少了造粒溶液的体积,从而减少了干燥时间及成本。

由于PVP既可溶于水,又可溶于乙醇等有机溶剂,所以PVP实际上可使用于绝大部分处方中。特别是对那些水敏、热敏及易挥发药物,如口服长效避孕药氯地孕酮(Chlormadinonum)、硝酸甘油(Nitroglycerinum)、阿斯匹林(Achidum Acetylsalicylicum)等,若用PVP的醇溶液造粒,既解决了稳定性问题,又降低了干燥温度,缩短了干燥时间,保证了药品质量。

(1)  湿法制料粘合剂

不同的PVP品种和规格,适合不同的制粒、制片工艺,新得到的片剂性能也有所不同。

湿法制粒粘合剂使处方具有“粘合性”,从而改善它的可压性和流动性。这不仅对片剂的物理性能起着重要作用,而且对片剂的生物利用度和疗效也有着举足轻重的影响。

聚维酮系列产品是湿法制粒的首选高效粘合剂。

(2)  直接压片和干法制料粘合剂

直接压片和干法制粒在片剂生产中日益普遍。干的粘合剂通常由可压性较好的填充剂或填充粘合剂组成,后者既能改善活性成份的粘合能力,又构成片重的相当一部分,大多数填充粘合剂还在一定程度上起片剂崩解剂的作用。如配方中含高剂量的药物或为了改善填充粘合剂的粘结性能。这些情形下,尤其是在直接压片时,粘合剂必须磨细并具有特别优越的粉末流动性,以确保分散得较为理想。


2、共沉淀剂

  提高微溶、不溶于水的药物的溶解度和溶出速度和生物利用度是药剂研究和生产必须解决的问题。

有许多药物疗效好,但由于在水中的溶解度很小,致使其生物利用度降低。采用某些水溶性载体与药物共沉淀,可提高药物的溶出度和溶出速度,提高疗效,减小剂量。这种共沉淀物是高分子(载体)对小分子(客体)的包合物,是一定形状、大小合适的小分子药物填充于一定形状、大小和结构的大分子(多为聚合物)空间而形成的“固溶体”。

  药物-PVP共沉淀物的研究始于六十年代,Tachibarla首先报道了用PVP制备B胡萝卜素水分散液,以提高B胡萝卜素的溶解速度。随后灰黄霉素、利血平等药物与PVP的共沉淀物提高溶解度、溶解速度、吸收速度的研究报道屡见于文献。

  由于PVP分子中的羰基与难溶药物分子中的活性氢原子藉氢键而结合在一起,使药物分子成为无定形的状态进入完全水溶的PVP大分子,从而抑制了难溶药物小分子的结晶的生成和成长,成为过饱和状态,这就大大提高了难溶药物的溶解度。例如苯妥英是一种微溶药物,通常不能达到有效的血液浓度(10~15 μg/ml),但当与PVP形成l:5的共沉淀物后,在PH=1.2的溶解介质中其浓度较苯妥英提高了2.3倍,在口服后不到两小时就可达到有效的血液浓度,而且其可达到的最大血液浓度也提高了两倍以上。    

  吲哚类生物碱阿吗啉在水中的溶解度和溶解速度都很低,30℃时的溶解速度常数为0.023min-1,但1:5的PVP共沉淀物不但在10分钟内使其溶解度提高38倍,而且使其溶解速度常数提高了130倍,达到了2.99min-1,而且PVP浓度增加0.6×10-3M,溶解度增加1×10-3M。这是因为每个PVP分子与阿吗啉进行氢键结合的分子数是一定的,PVP相对含量的增加,结合状态的阿吗啉分子占总的阿吗啉分子的比例增加,从而提高了溶解度。

  利血平的溶解速度受其晶体粒度影响很大。6~30μm的晶体的溶解速度是

297~420μm晶体的6~7倍。当PVP与其共沉淀时,可使其粒径变得更小,因而利血平与PVP共沉淀物的溶解度、溶解速度都较其与PVP的混合物和利血平本身为高。而且PVP的比例越大,则其溶解度和溶解速度也越大。1:3的共沉淀物与l:6的共沉淀物(粒径为297~420μm)其溶解速度分别为利血平(粒径为6~30μm)的15倍和200倍,其溶解半衰期则分别为7分、0.5分和106分。

PVP与甲氧苄氨嘧啶(TMP)的共沉淀可以提高TMP的溶出度。共沉淀物、单纯TMP,PVP与TMP的机械混合物三者的溶出度试验表明,PVP与TMP(3︰1)的共沉淀物溶出最快。

改变PVP与药物的重量比可以调节共沉淀物的药物溶解速度,还可从以下例子说明。例如醋酸环己脲与PVP的共沉淀体系,必须在PVP含量达到70%以上时才能保证醋酸环己脲的无定形分散,从而达到快速溶解的目的,否则该药物会因结晶状态的形成和增加,使溶解速度降低。又如当PVP与灰黄霉素的重量比由20︰1降低到5︰1时,它的溶解速度也逐渐降低。而PVP与SF的重量比从20︰1降至3︰1时,SF的溶解速度是逐渐增加的,不过当PVP的量降至为0时,溶解速度最低。

  改变PVP的聚合度也可调节共沉淀物的药物溶解速度,一般来说,当PVP的聚合度增加时,药物溶出速度下降。例如以ST,SMZ和STZ分别与PVPKl5,PVPK30,PVPK90形成共沉淀物,它们的溶出速度V遵从以下规律VK15>VK30>Vk90,其他如双氢氯噻嗪、磺胺噻唑、氯霉素、速尿、地高辛、氯噻嗪、氢化可的松、强的松等与PVP形成的共沉淀物也符合此规律,而硝苯吡啶和苯妥英则是例外。

  难溶药物溶解度和溶解速度的增加,必然导致胃肠吸收速度及血液中药物浓度的提高,药物的生物利用度随之提高。例如人体试验证明,苯妥英-PVP共沉淀物的生物利用度增加了1.54倍,而在服药后的前lO小时则提高了2.37倍。羊地黄甙- PvP生物利用度则提高了18.5倍。


3、助溶剂或分散稳定剂

  上节中所述共沉淀物中,PVP的增溶作用,主要是在片剂中起作用。

低分子量的PVP(K值为12,15,17)还可在注射液中作为助溶剂分散剂或结晶生长阻止剂起作用,这种增溶作用主要是药物和PVP的缔合作用产生的。

  针剂或液体制剂中采用PVP作助溶剂或稳定剂的还有:土霉素、睾甾酮、强力霉素、黄体酮、磺胺噻唑、乙烯雌酚、别嘌呤醇、呋喃他酮、脱脂大豆卵磷脂、二苯基海英、环己烷氨磺酸盐等。

  在粉针剂中,美国默克、夏谱、道化学公司的利福平,辉瑞公司的强力霉素都加入PVP。国内曾以2%的PVP作为必漱平注射液的增溶剂;在注射用氯霉素混悬液中加入PVP,可使微粒细度<5μm。

  在口服或外用液体制剂中,PVPK25和K30起增溶作用的例子也很多。例如PVP可提高蛋白酶的稳定性,防止糖从液体中结晶析出;某些两不相溶的组分从水溶液中沉淀,也可通过加PVP得以克服。其中一个典型的配方是扑热息痛糖浆,用PVPK25增加药物的溶解度,并减轻其苦味。

  PVPK25,K30和K90也可作为口服和外用药物分散体的稳定剂,例如,(acycovir);布洛芬(ibuprofen);(magalarate);制霉菌素(nystatin);苯妥英(phenytoin);甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim);磺胺类药(sulfonamides);还有抗生素、糖衣分散液等。PVPK90与PVPP相结合常常有非常好的稳定效果。


4.包衣或成膜剂

在药膜包衣中加入PVPK25和K30不但可以因PVP的高粘结力增加包衣对药物基料的粘着力,还可因其优良的分散性使包衣悬浮液稳定性增加,避免色素的重聚和迁移。PVP的优良成膜性还可防止在干燥时在包衣表面的微细裂纹。但是应注意,由于可溶性PVP的易吸湿性和在空气中发粘,不能将其作为单一的成膜剂使用,而应与纤维素衍生物、甲基丙烯酸、树酯等成膜剂合用。含醇的颜料分散液可用虫胶和PVP来制备,特别是在喷雾和流化床涂膜设备中可得到均匀的涂层,提高成膜剂在水中的溶解还率。


5、延效剂、缓释剂    

  药物的可控释放是延长药物的作用时间,控制药物的作用强度的新技术。由于PVP与许多药物有分子问的缔合作用,因此控制PVP与药物的缔合程度,可延长药物在体内的释放和吸收,从而起到延效和缓释作用。这种作用可以通过选用合适的分子量及浓度加以调节。例如低浓度的PVP会延长氢氟甲噻(Hydroflumethiaziclum)溶解,而高浓度的PVP却大大增加其溶解速度。PVP对扑热息痛(Paracetamolum)不但有增溶作用,而且可延缓其溶解速度。这是因为扑热息痛的溶解随溶液粘度的增加而减少,PVP的分子量和浓度都会影响溶液的粘度。采用PVPKl7,K30,K90分别制备1:9扑热息痛分散体,结果表明,PVPKl7与PVPK30的溶解速度相近,而PVPK90的溶解速度最慢。

  PVP对胆固醇、激素类药物的溶解速度的影响也与PVP的含量有关,PVP能降低前者的溶解性,增加后者如睾丸甾酮,孕甾酮、二乙胺乙烯雌酚等的溶解性,其降低或增加值都与PVP的浓度成正比。

  据报道,10~25%PVP溶液对青霉素(Berlzyperlici¨num)、氯霉素(Chloramphenicdum)、胰岛素(Insulinum)、水杨酸钠、磺胺噻唑(Sulfathiazole)、苯巴比妥(Phenobarbitalum)、普鲁卡因(Procainum)、可的松(Cortisonum)、对氨基苯甲酸、扑热息痛(Paracetamolum)都有延效作用。


6、眼药助剂

  在眼药水中加入一定量PVP可增加药物的溶解度,减少药物对眼的刺激性,增加成膜性提高粘度,延长眼药水在眼中的作用时间;由于PVP具亲水性,且有润滑作用,因而可兼作人工眼泪,(加入量为(2~10%)尤适宜于戴隐形眼镜者。

  ExtraPharmacopeia28版收集了两个PVP滴眼液处方,有效期二年。目前市场上出售的进口接触镜用消毒液、润滑液等一般也都含有PVP。国内在试制长效眼膜时在控释层加入PVP作为致孔剂,能与EVA很好相容,所得眼膜更为光滑、柔软。


 

7、胶囊助流剂

  在胶囊充填机充填药物的过程中,如遇上轻质粉末,比容小,可加入l~2%PVP的乙醇溶液帮助成粒,改善流动能力。国外采用PVP作为硬胶丸中助流的有环扁桃酯、丙吡胺、吡酸羟乙酯、乙基罂粟碱长效胶囊等。软胶丸应用PVP的报导较少,日本化学制药公司在配制硝苯啶软丸时加入少量PVP(2%)作分散剂。

8、崩解剂

高度交联的PVP即交联聚维酮,是一种不溶性PVP(PVPP)可作为片剂或硬胶囊的崩解剂,可采用湿法压片,也可直接压片。采用PPVP作崩解剂制取的片剂或硬胶囊溶于水后,迅速吸水膨胀性在药剂内造成很高的应力而使药剂迅速崩解。


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